mRNA疫苗開發(fā)者斬獲諾獎！2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎揭曉

北京時間 10 月 2 日下午 5 點(diǎn) 45 分，2023 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎評選結(jié)果揭曉——諾貝爾委員會宣布，將此獎項(xiàng)頒發(fā)給Katalin Karikó和 Drew Weissman，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成為可能。

值得一提的是，諾貝爾基金會決定，2023 年每項(xiàng)諾貝爾獎的獎金都將增加 100 萬瑞典克朗（約合 65 萬元人民幣），達(dá)到 1100 萬瑞典克朗（約合 715 萬元人民幣）。

疫苗接種會刺激針對特定病原體的免疫反應(yīng)的形成，正是該機(jī)制能夠使得身體在未來接觸疾病時能夠搶占先機(jī)?；跍缁罨蛉趸《镜囊呙缭缫褑柺?，例如針對脊髓灰質(zhì)炎、麻疹和黃熱病的疫苗。1951 年，Max Theiler 因開發(fā)黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

【資料圖】

近幾十年來，由于分子生物學(xué)的不斷進(jìn)展，基于單個病毒成分而非病毒整體的疫苗已經(jīng)被開發(fā)出來。人們僅使用能夠編碼表面蛋白質(zhì)的病毒遺傳密碼，從而制造刺激病毒阻斷抗體形成的蛋白質(zhì)，例如針對乙型肝炎病毒和人乳頭瘤病毒的疫苗。除此之外，人們還將部分病毒遺傳密碼轉(zhuǎn)移到無害的病毒“載體”中用于制造疫苗，例如抗埃博拉病毒疫苗。當(dāng)注射載體疫苗時，選定的病毒蛋白會在我們的細(xì)胞中產(chǎn)生，刺激針對目標(biāo)病毒的免疫反應(yīng)。

生產(chǎn)基于病毒、蛋白質(zhì)和載體的疫苗需要大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)。這種資源密集型過程限制了快速生產(chǎn)疫苗以應(yīng)對疫情和大流行的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發(fā)獨(dú)立于細(xì)胞培養(yǎng)的疫苗技術(shù)，但該工作十分具有挑戰(zhàn)性。

圖丨COVID-19 大流行之前的疫苗生產(chǎn)方法（來源：Nobel Prize）

在人體細(xì)胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉(zhuǎn)移到 mRNA，后者被用作蛋白質(zhì)生產(chǎn)的模板。20 世紀(jì) 80 年代，引入了無需細(xì)胞培養(yǎng)即可產(chǎn)生 mRNA 的有效方法，稱為體外轉(zhuǎn)錄。這一決定性的一步加速了分子生物學(xué)在多個領(lǐng)域應(yīng)用的發(fā)展。將 mRNA 技術(shù)用于疫苗和治療目的的想法也開始興起，但前方仍存在障礙。體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 被認(rèn)為不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復(fù)雜的載體脂質(zhì)系統(tǒng)來封裝 mRNA。此外，在體外產(chǎn)生的 mRNA 引起炎癥反應(yīng)。因此，開發(fā)用于臨床目的的 mRNA 技術(shù)的熱情最初是受限的。

這些障礙并沒有讓 Katalin Karikó 灰心，她致力于開發(fā)利用 mRNA 進(jìn)行治療的方法。20 世紀(jì) 90 年代初，當(dāng)她在賓夕法尼亞大學(xué)擔(dān)任助理教授時，盡管在說服研究資助者相信她的項(xiàng)目的重要性方面遇到了困難，但她仍然堅(jiān)持實(shí)現(xiàn) mRNA 作為一種治療方法的愿景。Drew Weissman 對樹突狀細(xì)胞感興趣，樹突狀細(xì)胞在免疫監(jiān)視和激活疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中具有重要功能。在新想法的推動下，兩者很快開始了合作，重點(diǎn)研究不同 RNA 類型如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

Karikó 和 Weissman 注意到，樹突狀細(xì)胞將體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 識別為外來物質(zhì)，從而導(dǎo)致其激活并釋放炎癥信號分子。他們想知道為什么體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 被認(rèn)為是外來的，而來自哺乳動物細(xì)胞的 mRNA 卻沒有引起相同的反應(yīng)。Karikó 和 Weissman 意識到，其中必然有一些關(guān)鍵特性被用于區(qū)分不同類型的 mRNA。

RNA 包含四個堿基，縮寫為 A、U、G 和 C，對應(yīng)于 DNA 中的 A、T、G 和 C。Karikó 和 Weissman 清楚地意識到，哺乳動物細(xì)胞 RNA 中的堿基經(jīng)常被化學(xué)修飾，而體外轉(zhuǎn)錄的 mRNA 則不然。他們想知道，能否在體外改變轉(zhuǎn)錄 RNA 的堿基，從而避免額外炎癥反應(yīng)的發(fā)生。為了研究這一點(diǎn)，他們制作了不同的 mRNA 變體，每種變體的堿基都有獨(dú)特的化學(xué)變化，然后將其傳遞給樹突狀細(xì)胞。結(jié)果令人震驚：當(dāng) mRNA 中包含堿基修飾時，炎癥反應(yīng)幾乎被消除。這是我們對細(xì)胞如何識別和響應(yīng)不同形式 mRNA 的理解的范式改變。Karikó 和 Weissman 立即意識到，他們的發(fā)現(xiàn)對于使用 mRNA 進(jìn)行治療具有深遠(yuǎn)的意義。這些開創(chuàng)性的結(jié)果發(fā)表于 2005 年，即 COVID-19 大流行前十五年。

在 2008 年和 2010 年發(fā)表的進(jìn)一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，與未修飾的 mRNA 相比，堿基修飾生成的 mRNA 的遞送顯著增加了蛋白質(zhì)產(chǎn)量。這種效應(yīng)是由于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)產(chǎn)生的酶的活性降低所致。鑒于堿基修飾既能減少炎癥反應(yīng)又能增加蛋白質(zhì)產(chǎn)量，Karikó 和 Weissman 的發(fā)現(xiàn)消除了 mRNA 臨床應(yīng)用道路上的關(guān)鍵障礙。

圖丨mRNA 包含四種不同的堿基，縮寫為 A、U、G 和 C。諾貝爾獎獲得者發(fā)現(xiàn)，堿基修飾的 mRNA 可用于阻斷炎癥反應(yīng)的激活（信號分子的分泌），并通過 mRNA 遞送至細(xì)胞（來源：Nobel Prize）

人們對 mRNA 技術(shù)的興趣開始升溫。2010 年，多家公司開始致力于開發(fā)該方法，研發(fā)針對寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的疫苗，后者與 SARS-CoV-2 密切相關(guān)。COVID-19 大流行爆發(fā)后，兩種編碼 SARS-CoV-2 表面蛋白的堿基修飾 mRNA 疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度被開發(fā)出來。據(jù)報(bào)道，保護(hù)效果約為 95%，這兩種疫苗早在 2020 年 12 月就獲得了批準(zhǔn)。

mRNA 疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人驚訝，為使用新平臺開發(fā)其他傳染病疫苗鋪平了道路。未來，該技術(shù)還可用于輸送治療性蛋白質(zhì)并治療某些癌癥類型。

基于不同方法的其他幾種針對 SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球總共已接種超過 130 億劑 COVID-19 疫苗。這些疫苗挽救了數(shù)百萬人的生命，并預(yù)防了更多人的嚴(yán)重疾病，使社會得以開放并恢復(fù)正常狀態(tài)。今年的諾貝爾獎獲得者通過對 mRNA 堿基修飾重要性的基本發(fā)現(xiàn)，在面臨健康危機(jī)期間，為這一變革性發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。

參考資料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/

2.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

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