mRNA疫苗開發(fā)者斬獲諾獎！2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎揭曉

北京時間 10 月 2 日下午 5 點 45 分，2023 年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎評選結果揭曉——諾貝爾委員會宣布，將此獎項頒發(fā)給Katalin Karikó和 Drew Weissman，以表彰他們在核苷堿基修飾方面的發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)使得開發(fā)針對 COVID-19 的有效 mRNA 疫苗成為可能。

值得一提的是，諾貝爾基金會決定，2023 年每項諾貝爾獎的獎金都將增加 100 萬瑞典克朗（約合 65 萬元人民幣），達到 1100 萬瑞典克朗（約合 715 萬元人民幣）。

疫苗接種會刺激針對特定病原體的免疫反應的形成，正是該機制能夠使得身體在未來接觸疾病時能夠搶占先機。基于滅活或弱化病毒的疫苗早已問世，例如針對脊髓灰質炎、麻疹和黃熱病的疫苗。1951 年，Max Theiler 因開發(fā)黃熱病疫苗而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

【資料圖】

近幾十年來，由于分子生物學的不斷進展，基于單個病毒成分而非病毒整體的疫苗已經被開發(fā)出來。人們僅使用能夠編碼表面蛋白質的病毒遺傳密碼，從而制造刺激病毒阻斷抗體形成的蛋白質，例如針對乙型肝炎病毒和人乳頭瘤病毒的疫苗。除此之外，人們還將部分病毒遺傳密碼轉移到無害的病毒“載體”中用于制造疫苗，例如抗埃博拉病毒疫苗。當注射載體疫苗時，選定的病毒蛋白會在我們的細胞中產生，刺激針對目標病毒的免疫反應。

生產基于病毒、蛋白質和載體的疫苗需要大規(guī)模細胞培養(yǎng)。這種資源密集型過程限制了快速生產疫苗以應對疫情和大流行的可能性。因此，研究人員長期以來一直試圖開發(fā)獨立于細胞培養(yǎng)的疫苗技術，但該工作十分具有挑戰(zhàn)性。

圖丨COVID-19 大流行之前的疫苗生產方法（來源：Nobel Prize）

在人體細胞中，DNA 中編碼的遺傳信息被轉移到 mRNA，后者被用作蛋白質生產的模板。20 世紀 80 年代，引入了無需細胞培養(yǎng)即可產生 mRNA 的有效方法，稱為體外轉錄。這一決定性的一步加速了分子生物學在多個領域應用的發(fā)展。將 mRNA 技術用于疫苗和治療目的的想法也開始興起，但前方仍存在障礙。體外轉錄的 mRNA 被認為不穩(wěn)定且難以傳遞，需要開發(fā)復雜的載體脂質系統(tǒng)來封裝 mRNA。此外，在體外產生的 mRNA 引起炎癥反應。因此，開發(fā)用于臨床目的的 mRNA 技術的熱情最初是受限的。

這些障礙并沒有讓 Katalin Karikó 灰心，她致力于開發(fā)利用 mRNA 進行治療的方法。20 世紀 90 年代初，當她在賓夕法尼亞大學擔任助理教授時，盡管在說服研究資助者相信她的項目的重要性方面遇到了困難，但她仍然堅持實現(xiàn) mRNA 作為一種治療方法的愿景。Drew Weissman 對樹突狀細胞感興趣，樹突狀細胞在免疫監(jiān)視和激活疫苗誘導的免疫反應中具有重要功能。在新想法的推動下，兩者很快開始了合作，重點研究不同 RNA 類型如何與免疫系統(tǒng)相互作用。

Karikó 和 Weissman 注意到，樹突狀細胞將體外轉錄的 mRNA 識別為外來物質，從而導致其激活并釋放炎癥信號分子。他們想知道為什么體外轉錄的 mRNA 被認為是外來的，而來自哺乳動物細胞的 mRNA 卻沒有引起相同的反應。Karikó 和 Weissman 意識到，其中必然有一些關鍵特性被用于區(qū)分不同類型的 mRNA。

RNA 包含四個堿基，縮寫為 A、U、G 和 C，對應于 DNA 中的 A、T、G 和 C。Karikó 和 Weissman 清楚地意識到，哺乳動物細胞 RNA 中的堿基經常被化學修飾，而體外轉錄的 mRNA 則不然。他們想知道，能否在體外改變轉錄 RNA 的堿基，從而避免額外炎癥反應的發(fā)生。為了研究這一點，他們制作了不同的 mRNA 變體，每種變體的堿基都有獨特的化學變化，然后將其傳遞給樹突狀細胞。結果令人震驚：當 mRNA 中包含堿基修飾時，炎癥反應幾乎被消除。這是我們對細胞如何識別和響應不同形式 mRNA 的理解的范式改變。Karikó 和 Weissman 立即意識到，他們的發(fā)現(xiàn)對于使用 mRNA 進行治療具有深遠的意義。這些開創(chuàng)性的結果發(fā)表于 2005 年，即 COVID-19 大流行前十五年。

在 2008 年和 2010 年發(fā)表的進一步研究中，Karikó 和 Weissman 表明，與未修飾的 mRNA 相比，堿基修飾生成的 mRNA 的遞送顯著增加了蛋白質產量。這種效應是由于調節(jié)蛋白質產生的酶的活性降低所致。鑒于堿基修飾既能減少炎癥反應又能增加蛋白質產量，Karikó 和 Weissman 的發(fā)現(xiàn)消除了 mRNA 臨床應用道路上的關鍵障礙。

圖丨mRNA 包含四種不同的堿基，縮寫為 A、U、G 和 C。諾貝爾獎獲得者發(fā)現(xiàn)，堿基修飾的 mRNA 可用于阻斷炎癥反應的激活（信號分子的分泌），并通過 mRNA 遞送至細胞（來源：Nobel Prize）

人們對 mRNA 技術的興趣開始升溫。2010 年，多家公司開始致力于開發(fā)該方法，研發(fā)針對寨卡病毒和中東呼吸綜合征冠狀病毒的疫苗，后者與 SARS-CoV-2 密切相關。COVID-19 大流行爆發(fā)后，兩種編碼 SARS-CoV-2 表面蛋白的堿基修飾 mRNA 疫苗以創(chuàng)紀錄的速度被開發(fā)出來。據報道，保護效果約為 95%，這兩種疫苗早在 2020 年 12 月就獲得了批準。

mRNA 疫苗開發(fā)的靈活性和速度令人驚訝，為使用新平臺開發(fā)其他傳染病疫苗鋪平了道路。未來，該技術還可用于輸送治療性蛋白質并治療某些癌癥類型。

基于不同方法的其他幾種針對 SARS-CoV-2 的疫苗也迅速推出，全球總共已接種超過 130 億劑 COVID-19 疫苗。這些疫苗挽救了數百萬人的生命，并預防了更多人的嚴重疾病，使社會得以開放并恢復正常狀態(tài)。今年的諾貝爾獎獲得者通過對 mRNA 堿基修飾重要性的基本發(fā)現(xiàn)，在面臨健康危機期間，為這一變革性發(fā)展作出了重要貢獻。

參考資料：

1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/

2.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/

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