實(shí)現(xiàn)類器官“組團(tuán)”培養(yǎng) 誘導(dǎo)多能干細(xì)胞“無(wú)所不能”

誘導(dǎo)多能干細(xì)胞具有早期胚胎干細(xì)胞的發(fā)育能力，理論上可分化成任何成體細(xì)胞與器官類型。

日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)近日宣布，該校研究人員與美國(guó)同行合作，利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞同時(shí)培育出了肝臟、膽管和胰臟3種迷你器官。

古往今來(lái)，長(zhǎng)生不老是無(wú)數(shù)人的夢(mèng)想。如今，正有一群科學(xué)家?jiàn)^戰(zhàn)在延長(zhǎng)人類壽命、改善健康質(zhì)量的第一線上。

近期，器官培育研究迎來(lái)了新的突破。迄今利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)只能培育特定的細(xì)胞和臟器，但日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)近日宣布，該校研究人員與美國(guó)同行合作，利用人iPS細(xì)胞同時(shí)培育出了肝臟、膽管和胰臟3種迷你器官。研究成果已發(fā)表在《自然》雜志網(wǎng)絡(luò)版上。

利用iPS細(xì)胞培養(yǎng)人體器官的主要原理是什么?與單獨(dú)培養(yǎng)一種器官相比，利用iPS細(xì)胞同時(shí)培養(yǎng)多個(gè)器官有哪些難度?這些器官再生技術(shù)大約何時(shí)才能真正走上臨床階段?這其中又可能會(huì)面臨哪些挑戰(zhàn)?科技日?qǐng)?bào)記者帶著這些問(wèn)題，采訪了該領(lǐng)域相關(guān)研究人員。

無(wú)倫理問(wèn)題困擾 iPS細(xì)胞成“香餑餑”

“iPS細(xì)胞具有早期胚胎干細(xì)胞的發(fā)育能力，在體外培養(yǎng)時(shí)通過(guò)構(gòu)建合適的環(huán)境，如添加生長(zhǎng)因子、設(shè)計(jì)生長(zhǎng)基質(zhì)等，模擬體內(nèi)發(fā)育過(guò)程，理論上可分化成任何成體細(xì)胞與器官類型。”中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院研究員陳捷凱在接受科技日?qǐng)?bào)記者采訪時(shí)表示。

“如果將器官看成是一棵樹(shù)，iPS細(xì)胞就像是一顆種子，經(jīng)過(guò)‘澆水’‘施肥’后，分化成該器官不同的細(xì)胞類型，就像是樹(shù)的葉子、主干、枝干一樣。”該院研究員劉晶通俗地解釋了利用iPS細(xì)胞培育器官的原理。

iPS細(xì)胞實(shí)際上是干細(xì)胞大家族里的“長(zhǎng)老”，從它的名字就可見(jiàn)一斑。“多能”道出了這種干細(xì)胞巨大的分化潛力，“誘導(dǎo)”則表明了它的獲取過(guò)程中有人為因素介入。

與直接從胚胎分離獲得的干細(xì)胞不同，iPS細(xì)胞是由體細(xì)胞誘導(dǎo)而來(lái)的，即首先獲得體細(xì)胞，再在體外實(shí)驗(yàn)條件下，導(dǎo)入特定的轉(zhuǎn)錄因子“重新編程”，使體細(xì)胞變成iPS細(xì)胞。這種誘導(dǎo)過(guò)程就像是一種神奇的魔法，使人體中處于分化鏈終末端的體細(xì)胞“返老還童”，重新具備類似胚胎干細(xì)胞的發(fā)育潛能，逆轉(zhuǎn)生命的時(shí)鐘。

科學(xué)家若想獲得iPS細(xì)胞，理論上可以使用人體中所有類型的體細(xì)胞作為“原料”。而胚胎干細(xì)胞通常只能從早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)。相比之下，iPS細(xì)胞來(lái)源十分廣泛，具有巨大優(yōu)勢(shì)。當(dāng)然，簡(jiǎn)化誘導(dǎo)程序和增加誘導(dǎo)效率等相關(guān)問(wèn)題也是科學(xué)家目前面臨的挑戰(zhàn)。

“利用患者自身或經(jīng)過(guò)免疫匹配的iPS細(xì)胞培養(yǎng)器官，在臨床移植時(shí)能夠有效降低排異反應(yīng)。”劉晶表示，傳統(tǒng)的器官移植通常是異體移植，患者術(shù)后還要長(zhǎng)期服用免疫抑制劑來(lái)減少或消除排異反應(yīng)。iPS細(xì)胞或?qū)⒏淖冞@樣的局面，有助于術(shù)后恢復(fù)。

更重要的是，“iPS細(xì)胞的產(chǎn)生不使用胚胎細(xì)胞或卵細(xì)胞，因此沒(méi)有倫理學(xué)的問(wèn)題。”劉晶說(shuō)。

事實(shí)上，胚胎干細(xì)胞研究在某些國(guó)家是一個(gè)頗具爭(zhēng)議的領(lǐng)域。反對(duì)者認(rèn)為，進(jìn)行胚胎干細(xì)胞研究就必須破壞胚胎，而胚胎是人尚未成形時(shí)在子宮的生命形式，這有悖生命倫理。iPS細(xì)胞則不再受倫理問(wèn)題困擾。自從2006年被日本科學(xué)家山中伸彌提出后，很快受到追捧，成了相關(guān)領(lǐng)域研究的“香餑餑”。

陳捷凱告訴記者，近年來(lái)科學(xué)家已經(jīng)將之應(yīng)用到體積很小的“迷你”器官的研究中，學(xué)界通常稱之為“類器官”。顧名思義，類器官會(huì)在一定程度上類似特定器官。目前成功培育的類器官包括大腦皮層、腸、肝、腎等主要器官類型。

3種類器官同時(shí)培養(yǎng) 難度大為提高

“目前， iPS細(xì)胞的類器官培養(yǎng)研究停留在單一器官階段。此次發(fā)表的研究成果中，日本研究人員同時(shí)培養(yǎng)3種類器官，難度很大，是器官再生技術(shù)領(lǐng)域的一個(gè)重要突破。”劉晶說(shuō)。

陳捷凱指出，與單一器官相比，同時(shí)誘導(dǎo)多個(gè)器官的難度在于兩點(diǎn)：不同器官發(fā)育的信號(hào)條件不同，如何同時(shí)模擬;不同器官發(fā)育需要iPS細(xì)胞分化成不同種類的起始細(xì)胞，如何得到適合的起始細(xì)胞并以適合的比例混合。

雖然在器官培養(yǎng)的數(shù)量上僅是1和n的區(qū)別，但在難度上遠(yuǎn)不是1+1=2的簡(jiǎn)單疊加。“多器官培養(yǎng)時(shí)，需要考慮的影響因素變得更加繁雜，培養(yǎng)條件更加復(fù)雜。更重要的是，培養(yǎng)的多個(gè)器官之間是否有協(xié)同作用，有怎樣的協(xié)同作用，我們還不是很清楚。”劉晶說(shuō)。

很多時(shí)候，高難度意味著高回報(bào)。在陳捷凱看來(lái)，如果利用iPS細(xì)胞培育多種器官時(shí)，器官間有很強(qiáng)的協(xié)同作用，那么，多器官協(xié)同培養(yǎng)會(huì)更好地模擬體內(nèi)的環(huán)境。另外，在藥物篩選過(guò)程中，多器官培養(yǎng)也能及時(shí)排除對(duì)其他器官具有副作用的候選藥物。

劉晶也表示，多器官協(xié)同培養(yǎng)或許能夠得到功能更好、更接近于真實(shí)器官的“人造”器官。而且，隨著技術(shù)發(fā)展，協(xié)同培養(yǎng)的效率可能比單一培養(yǎng)更高。

此次日本研究人員培育的是肝臟、膽管和胰臟這3種類器官。這是偶然還是必然?“肝臟、膽管和胰臟皆來(lái)源于胚胎的內(nèi)胚層，三者在發(fā)育過(guò)程中有一定的相似性。”劉晶說(shuō)。鑒于iPS細(xì)胞單一器官培養(yǎng)也僅停留在較為早期的研究階段，更別說(shuō)多器官再生領(lǐng)域了。因此，研究人員自然會(huì)將目光首先瞄準(zhǔn)相對(duì)簡(jiǎn)單的模型。

“相信也有很多研究人員正致力于來(lái)源胚胎中胚層、外胚層的多器官再生研究中。”劉晶說(shuō)。

目前僅能移植組織 類器官離臨床還很遠(yuǎn)

提及iPS細(xì)胞和移植，相信很多人會(huì)想起前不久較為轟動(dòng)的角膜移植手術(shù)。

今年8月底，日本大阪大學(xué)一個(gè)研究小組完成了全球首例利用iPS細(xì)胞培養(yǎng)出的角膜組織進(jìn)行移植的臨床手術(shù)。這是否意味著，iPS細(xì)胞器官移植的臨床應(yīng)用已近在眼前?

在劉晶看來(lái)，角膜是一種組織，與器官還有較大區(qū)別，“器官培養(yǎng)的難度更大，但在現(xiàn)有的研究基礎(chǔ)上能做到移植組織已經(jīng)很了不起了。”

陳捷凱也認(rèn)為，類器官技術(shù)距離臨床還很遙遠(yuǎn)，目前作為器官發(fā)育的體外模型可以用于研究疾病病理并進(jìn)行藥物篩選。

要想利用iPS細(xì)胞培育出真正具有與真實(shí)器官同樣結(jié)構(gòu)、體積及功能的人造器官還有很多工作等待探索，這期間挑戰(zhàn)重重。

“血管化、體積大小等可能是比較好解決的技術(shù)問(wèn)題，真正的瓶頸在于體內(nèi)功能和移植方法。”陳捷凱說(shuō)。

劉晶表示，器官功能的研究難點(diǎn)包括了空間維度和時(shí)間維度等多個(gè)層面。例如，從平面的2D到立體的3D，空間復(fù)雜性增強(qiáng)了;再如，當(dāng)研究人員突破了類器官的范疇，培養(yǎng)出接近真實(shí)體積的器官時(shí)，系統(tǒng)增大或?qū)?dǎo)致一些反饋相對(duì)變慢，時(shí)間復(fù)雜性也增強(qiáng)了。“此外，動(dòng)物模型選取和相關(guān)藥物的篩選也是需要解決的問(wèn)題。”

“目前全球有很多研究人員正在該領(lǐng)域里攻堅(jiān)克難?？茖W(xué)是具備任何可能的，也許再過(guò)5—10年，利用iPS細(xì)胞培育的器官能夠一定規(guī)模地應(yīng)用到臨床中。”劉晶說(shuō)。